Somatic genomic changes in single Alzheimer’s disease neurons

link : https://www.nature.com/articles/s41586-022-04640-1?fbclid=IwAR3A21JvDla_t6dBfwKEGj_Nrl64HJDay_RunJWzt5dflSl2ms_ahYOGGUA

알츠하이머 병의 치매는 신경 퇴행과 함께 진행되지만 신경 기능 장애와 사망을 유발하는 특정 사건은 제대로 이해되지 않고 있습니다. 정상적인 노화 동안 뉴런은 분열하는 세포와 유사한 속도로 체세포 돌연변이를 점진적으로 축적합니다. 이는 유전적 요인, 환경적 노출 또는 질병 상태가 이러한 축적에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다. 여기에서 우리는 알츠하이머병 환자와 신경형 대조군의 전두엽 피질과 해마에서 얻은 319개 뉴런의 단일 세포 전체 게놈 시퀀싱 데이터를 분석했습니다. 우리는 독특한 분자 패턴을 가진 알츠하이머병 환자에서 체세포 DNA 변경이 증가한다는 것을 발견했습니다. 정상 뉴런은 주로 연령 관련 패턴(서명 A)으로 돌연변이를 축적하며, 이는 이전에 건강한 세포 및 암 세포에서 설명된 '시계 같은' 돌연변이 신호와 매우 유사합니다. 알츠하이머병의 영향을 받는 뉴런에서 추가 DNA 변경은 C>A 및 기타 특정 뉴클레오티드 변화를 강조하는 별개의 프로세스(서명 C)에 의해 주도됩니다. 이러한 변화는 잠재적으로 뉴클레오타이드 산화와 관련이 있으며, 이는 알츠하이머 병에 걸린 뉴런의 제자리에서 증가한다는 것을 보여줍니다. 발현된 유전자는 시그니처 특이적 손상을 나타내고 돌연변이는 전사 가닥 편향을 나타내어 전사 결합 뉴클레오티드 절단 복구가 돌연변이 생성에 역할을 함을 시사합니다. 알츠하이머병의 변화는 코딩 엑손에 영향을 미치며 기능 장애 유전적 녹아웃 세포와 단백질 억제 스트레스를 유발할 것으로 예상됩니다. 우리의 결과는 알츠하이머병의 알려진 병원성 메커니즘이 기능을 점진적으로 손상시킬 수 있는 뉴런에 대한 게놈 손상으로 이어질 수 있음을 시사합니다. 신경변성에서 DNA 변형의 비정상적인 축적은 알츠하이머병 발병에서 발생하는 분자 및 세포 사건의 연쇄에 대한 통찰력을 제공합니다.

Data sets 

scWGS 데이터는 수탁 번호 NG00121로 NIH 알츠하이머병 게놈 데이터 저장소인 NIAGADS에 기탁되었습니다. 데이터는 조직 은행 및 기관 검토 위원회(방법 참조)에서 설정한 통제 사용 조건에서 사용할 수 있으며 https://www.niagads.org/에서 자격을 갖춘 조사관이 얻을 수 있습니다. GTEx 샘플의 TPM(Gene transcript per million) 데이터(V8)는 https://www.gtexportal.org/home/datasets에서 다운로드했습니다. 소스 데이터는 이 문서와 함께 제공됩니다.

code 

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